技術平台

技術平台

國衛院生技與藥物研究所已建立之整合性新藥開發技術平台,涵括藥物探索與藥物發展階段,包括分子生物技術與疾病分子藥理研究、蛋白質表現與基因工程研究、自動化高速藥物篩選研究、循理性藥物設計與結構生物學研究、疾病動物模式建立與動物藥理研究、早期與臨床前藥物動力學與代謝研究、藥物預配方與早期劑型研發等技術平台及臨床前/臨床試驗專案管理等,以下簡述各技術平台之內容。

藥物探索與藥物發展過程總覽如下圖:

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1. 分子生物技術與疾病分子藥理研究Biology1

  • 新穎疾病分子標靶確效與機制探索
  • 建立in silicoin vitroin vivo 篩選平台以利候選藥物開發
  • 建立臨床前安全性評估試驗及數據審核
  • 標的蛋白質與酵素表現工程平台
    – 利用大腸桿菌/哺乳動物細胞/桿狀病毒與昆蟲細胞表達系統表現標的蛋白質
    – 新穎生物藥與抗體之蛋白質工程修飾與設計以利治療/診斷或治療診斷學應用

 


 2. 自動化高速藥物篩選系統core technologies 3_rev

  • 整合自動化機器手臂的實驗平台、化合物庫與化學生物系統
  • 建立符合自動化流程且適用於高速藥物篩選系統的生物活性篩  選方法,進行高速藥物篩選實驗與實驗數據分析
  • 結合電腦控制之自動化操作方式、高速及高效率活性分析方法和資料庫管理及分析,可在短時間內分析數萬至幾十萬個化合物的生物活性

 


3. 整合性藥物設計與化學合成IMGL2482

  • 藥物最適化技術-尋求具發展潛力的候選藥物
    -小分子結構與類藥性質之導向藥物設計
    -高速平行合成平台技術
    -蛋白質結構之導向藥物設計
    -電腦輔助藥物設計
    -化學資訊導向藥物設計
  • 合成多樣性結構化合物與所需標準品進行活性評估與分析,歸納藥物結構活性關係

4. 分子結構模擬之虛擬藥物篩選技術core technologies 5_rev

  • 運用X-ray解開化合物和蛋白質之結構,找出形成高親和性的化合物-蛋白質複合物之關鍵因子,協助建立化合物之結構活性關係與先導化合物最佳化
  • 同源蛋白結構模擬技術,利用序列相似度高之蛋白結構來建立蛋白三度空間結構模型
  • 利用三度空間的蛋白質結構資訊以及高效能電腦運算,從化合物資料庫大量篩選(106~108)化合物,與特定蛋白質之活性部位的結構配對,挑選化合物進行生物活性測試
  • 應用分子動力模擬分析技術探討標的蛋白質與嵌合化合物的作用關係

 


5. 疾病動物模式與藥理研究animal core-2

  • 利用動物試驗確認活性化合物對治療標的的生物活性及作用機轉研究
  • 已建立之疾病動物模式包括:
    -癌症動物模式:
    (1)利用小鼠癌細胞或人類癌細胞於免疫缺陷鼠皮下與原位之腫瘤生長模式(subcutaneous/orthotopic xenograft tumor models)或腫瘤組織培養之模式,以評估化合物抑制癌細胞生長之藥效活性與機轉。
    (2)利用帶有螢光蛋白或活性之轉殖luciferase的小鼠癌細胞或人類癌細胞,以評估化合物於活體動物中抑制癌細胞生長或轉移之藥效活性與機轉
    -代謝性疾病動物模式:
    (1)糖尿病之動物藥理模式
    (2)肥胖之動物藥理模式
  • 針對具高發展性化合物提供初步的臨床前藥物安全性、毒性與藥物動力特性之評估,以協助選定候選發展藥物

 


6. 藥物動力與代謝研究PKPD Chart

確認先導化合物與候選發展藥物之藥動與代謝研究。

  • 動物體內藥物動力學:檢測化合物在動物體內的分布情形
  • 體外肝組織之藥物代謝:檢測化合物之代謝穩定性,包括在大鼠、小鼠、狗或人類肝臟微粒體之代謝程度與不同動物體間之差異性
  • 血漿蛋白結合率:利用體外測試於不同動物體的血漿以了解於不同動物體之血漿蛋白結合率的差異性
  • 候選藥物CYP450酵素催化與抑制之研究,了解候選發展藥物可能造成之藥物交互作用
  • 鑑定與分離候選藥物之主要代謝物,並進一步探討主要代謝物之活性或毒性

 


7. 製劑科學與發展(早期預配方研究)PDL

  • 新穎化合物成藥性研究平台
  • 活性原料藥物理化學性質研究,尋求最佳化條件用以增加其安定性與水溶解度
  • 毒理試驗及人體臨床試驗劑型研發,選擇適當劑型,進行配方設計與賦形劑選擇
  • 制訂活性原料藥與臨床試驗用藥之批次生產規格,並提供IND申請化學、生產與控制(CMC)相關技術支援

 


8. 藥物發展專案管理pmt2

  • 因應新藥開發時程長、費用高且過程複雜之特性,本所設立專案管理團隊(PMT: Project Management Team),建立新藥開發專案管理模式,有效推動候選發展藥物臨床前與臨床試驗開發階段的工作
  • 新藥發展工作內容包含: 臨床前毒理試驗、安全藥理試驗、製程開發與試量產、預配方與早期配方研究、GMP生產、試驗中新藥 申請、臨床試驗等,多為委託研究工作。
  • PMT負責各項新藥發展之起始、規劃、執行、控制和結案等專案活動,以確保在既定之資源投入下,能如期且如實達成預期目標及效益,平衡品質、範疇、時間及成本間的需求。
  • PMT有效地與本所研究員、顧問/客座專家、委託研究機構、合作廠商/機構、法規單位、經費補助機構,以及本院各單位等聯繫協調,並以專業知識與技能執行專案管理,包含分項工作之關連與執行進度監控、風險控制及因應等。

 


新穎新藥技術平台

永續經營國衛院整合性新藥團隊,持續升級與建置新一代藥物研發各項技術平台,與國際接軌,生技與藥物研究所將持續提昇新藥研發能量與競爭力,包括:

  • 升級自動化高內涵表型藥物篩選平台 (phenotypic drug screening) 規模
  • 建置片段藥物設計(FBDD)/結構藥物設計(SBDD)平台
  • 建置化學資訊雲 (cheminformatics)平台
  • 建置特定癌種人源性腫瘤異種移植(PDX)模型
  • 建立新穎生物藥篩選平台
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