促進巨噬細胞吞噬腫瘤 國衛院研發新式廣效癌症免疫治療候選藥物

癌症盤據國人十大死因之首已40年,國人罹癌率逐年攀升,傳統的手術治療僅能治療罹患局部腫瘤的病人,化學療法和放射線療法附帶許多不良副作用,癌細胞因持續基因突變產生抗藥性,並改變腫瘤微環境逃脫免疫系統監控,又讓標靶治療的效果打折。近年來針對正常細胞與癌細胞內外免疫機制的研究愈發清晰,利用調整腫瘤微環境強化免疫系統進而消滅癌細胞的免疫療法,是目前治療癌症更有針對性且有效的新興療法。

國家衛生研究院生技與藥物研究所與中央研究院生物化學研究所共同組成的新藥研發團隊利用CD47-SIRPα axis作為標靶,成功開發新型強效口服用之小分子isoQC抑制劑,這類新型的isoQC抑制劑可以有效的抑制isoQC的酵素活性,進而減少腫瘤細胞表面上CD47與SIRPα的結合,增強巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用進而達到治療癌症的效果,是適用多種癌症免疫治療的候選口服藥物。

CD47是一種位於細胞表面的蛋白質,廣泛表現於正常細胞與癌細胞,當CD47與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα)結合,就會向巨噬細胞傳達『別吃我』的信號,用來當作一個免疫檢查點抑制巨噬細胞的吞噬作用。在過去的研究發現CD47廣泛在各種癌細胞表面大量表現,因此也被認為是癌細胞躲避免疫系統的一個關鍵。而麩酸胺環化同工酶(glutaminyl cyclase isoenzyme,isoQC)是CD47與SIRPα結合的重要調節因子,因此透過調控isoQC的作用就可調節巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。

DBPR22998是由本研發團隊所開發的一個口服用的小分子isoQC抑制劑,已經證實對isoQC具有很強的抑制效果,並且在多種具有CD47高表現的腫瘤細胞株可以有效的抑制CD47與SIRPα-Fc蛋白質的相互作用。DBPR22998在人類monocyte-derived巨噬细胞中證實具有抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis)。在不同的固態腫瘤以及血液腫瘤動物模式實驗中證實DBPR22998與治療性抗體合併使用可以有效的增強抗腫瘤藥效。

目前已有利用CD47單株抗體的癌症治療方式,然而CD47單株抗體會與正常細胞結合,因此需要高劑量才能抑制腫瘤細胞,然而高劑量的 CD47單株抗體會抑制紅血球細胞上的『別吃我』信號,促使巨噬細胞吞噬紅血球並引起貧血症。小分子isoQC 抑制劑不會引起紅血球細胞減少或血小板減少症,因此這類藥物避免了CD47單株抗體治療潛在的副作用以及風險,在癌症免疫治療上顯得更加的安全。此外isoQC 抑制劑可以製成口服藥物,製造方法相對較簡單而且成本較低。

DBPR22998為癌症免疫治療領域首創之新穎、口服用的小分子候選藥物,適用於多種癌症治療,除了可以促進巨噬細胞吞噬腫瘤的吞噬效應,增加癌症治療的效果,在動物實驗中還延長了有腫瘤小鼠的整體平均生存時間,而且副作用較低,與單株抗體標靶藥物或免疫檢查點抗體藥物合併使用,可以治療容易復發且耐藥性高之癌症病患。DBPR22998已獲得美國、中華民國、日本、韓國、中國以及澳洲之專利核准,目前對於DBPR22998所進行之研究尚屬臨床前試驗階段(pre-clinical stage),期待與國內外生技產業進行技術移轉或產學合作共同推動臨床試驗,進而帶動生技新藥產業的成長及國際競爭力。

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https://technews.tw/2022/09/26/cd47-sirp%CE%B1-axis/
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20220926002231-260405?chdtv
https://www.setn.com/News.aspx?NewsID=1183409

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