新型抗癌物美登素(DM-1)的傳輸系統候選發展藥物DBPR186

文: 生技與藥物研究所研究助理 潘佩芸、生技與藥物研究所副研究員鄒倫/圖:鄒倫

利用抗體與抗癌藥物結合的抗癌藥物傳輸系統為新穎抗癌藥物研發的熱門趨勢,國衛院生技藥研所的抗癌藥物傳輸系統研究團隊利用小分子化合物取代抗體的專一性結合角色,發展新一代抗腫瘤藥物。此技術是利用大量表現在腫瘤部位的Phosphatidylserine (PS)1,2,作為顯著的標靶分子,以結合藥物。研發團隊歷經四年多的時間,在經濟部經費支持下,利用二甲基吡啶胺之新穎衍生物結合PS的特性,成功於今(2020)年8月研發出新型抗癌物美登素(DM-1)的傳輸系統候選發展藥物DBPR186。將抗癌藥物DM-1傳遞至腫瘤組織,與腫瘤組織中高濃度的PS結合後,將DM-1釋放出來,增加腫瘤中的藥物濃度提昇抗癌藥效,並大幅減少藥物副作用。二甲基吡啶胺之衍生物之傳輸系統除具備上述之特性外,其另一亮點為所帶的藥物可再次增強辨識之PS信號,並可倍增傳輸系統找尋信號的能力,期能讓治療效果更好。

生技藥研所的抗癌藥物傳輸系統研究團隊為包括四個實驗室之團隊,涵括藥物化學、分子生物、藥物動力與動物藥毒理實驗室等,分階段執行不同任務,合力產出具發展潛力以及具專利性之新穎候選發展藥物DBPR186。首先,由鄒倫博士的藥物化學研究團隊-潘佩芸、賴怡頻、吳韋廷、劉冠良等人經過不斷地嘗試,合成20多種特定官能基作修飾的二甲基吡啶胺衍生物。由徐祖安博士實驗室進行表面電漿共振評估與確認二甲基吡啶胺之衍生物可以有效增加與 PS 的結合能力。藥物化學研究團隊將其與抗癌藥物DM-1結合,合成90多個複合體,並藉由連接子(linker)優化增加傳輸系統的親水性,以提高複合體在體內的作用效率。合成的複合體也由葉燈光博士實驗室進行藥物動力學試驗, 藥物化學研究團隊也同時設計新穎連接子linker與DM1結合,使其可以提高複合體藥物動力穩定性,將DM-1精準地投送至腫瘤組織與PS結合後,linker才斷裂進而釋放出抗癌藥物DM-1。由陳炯東所長實驗室團隊(邱泰裕博士、徐嘉瑜博士以及數位研究助理)接手動物藥理與毒性試驗,並於三陰性乳癌(HCC1806)腫瘤的動物試驗結果發現: DBPR186 (3 mg/Kg, once per week for 3 weeks) 可使大腫瘤(~700 mm3)完全消失,且動物之體重與活動力並沒有明顯改變。目前已進行DBPR186的專利佈局​,並已經與國內藥廠進行產學合作,期能達成延續智慧財產並創造產品價值之階段性目的。本研究採用新藥與類新藥的研發策略,利用國衛院生技藥研所整合性技術團隊進行藥物研發,期能提供國內生技醫藥產業優質之技術來源,更希望將具產業發展潛力的研究成果,早日技轉予國內外生技醫藥業者,把國內研發的新藥技術與產品推向國際,達成最終造福病患的目標。

References:

  1. Birge, R., Boeltz, S., Kumar, S. et al.Phosphatidylserine is a global immunosuppressive signal in efferocytosis, infectious disease, and cancer. Cell Death Differ 23, 962–978 (2016)
  2. Shlomovitz, I., Speir, M. & Gerlic, M. Flipping the dogma – phosphatidylserine in non-apoptotic cell death. Cell Commun Signal17, 139 (2019)

 

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